• Amatoxinen bevattende paddenstoel
• Paddenstoel, amatoxinen bevattende
• Paddestoel, amatoxinen bevattende
• Paddestoelen, amatoxinen bevattende

Amatoxinen bevattende paddenstoelen kunnen verschillende soorten toxinen bevatten. De belangrijkste toxinen zijn de amanitinen (vooral alfa-amanitine), welke behoren tot de groep van amatoxinen. Daarnaast komen verschillende andere amatoxinen voor. Ook phallotoxinen en virotoxinen worden aangetroffen, maar deze toxinen zijn klinisch-toxicologisch gezien minder relevant na ingestie van de paddenstoelen. Daarom worden in dit document met name de eigenschappen van amanitinen besproken.

Onderstaande tabel geeft een overzicht van de belangrijkste toxinen. ^[vet]

Fictieve waarde: 1

Fictieve waarde: 1

Alfa-amanitine is slecht oplosbaar in water met een oplosbaarheid van 1 mg/mL (0,1 g/ 100 mL). ^[sig]

Amatoxinen zijn uiterst stabiele verbindingen. ^[gar1] Ze blijven intact tijdens verhitten (bijvoorbeeld koken of bakken) ^[gar1,poi] en bij invriezen. ^{[gar1,gol,him,poi]}

Amatoxinen worden zeer snel vanuit het maag-darmkanaal opgenomen. ^[gar1,poi] In de lever worden ze actief de hepatocyten in getransporteerd via organisch anion-transporterende polypeptides (OATP). ^[gar1,gol]

Amatoxinen zijn uiterst stabiele verbindingen en worden niet gemetaboliseerd in het lichaam. ^[gar1]

Amatoxinen hebben een verdelingsvolume van 0,16-0,29 L/kg ^[poi] en worden snel verdeeld over onder andere lever en nieren. ^[gar1,jae]

De binding van amatoxinen aan plasma-eiwitten is verwaarloosbaar klein. ^[gar1,poi]

Amatoxinen zijn na ingestie van paddenstoelen snel aantoonbaar in plasma. Het is onbekend wanneer de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt. In het algemeen kunnen amatoxinen tot 36-48 uur na ingestie worden aangetoond in plasma. ^[jae,poi]

De eerste symptomen van een amatoxinen-intoxicatie (maag-darmklachten) treden vertraagd op, tussen 6 en 24 uur na ingestie. ^{[enj3,gar1,gol,poi,san]}

Binnen 36-48 uur is het grootste deel van de amatoxinen uit het bloed verdwenen, door verdeling naar de weefsels, zoals de lever en nieren, en eliminatie. Hierdoor zijn amatoxinen in het algemeen vanaf 36-48 uur na ingestie niet meer aantoonbaar in het plasma. ^{[gar1,jae,poi]}

Amatoxinen worden uitgescheiden met de gal en ondergaan een entero-hepatische kringloop, wat de blootstelling aan amatoxinen verlengt. ^{[enj3,gar1,jae,poi]} De amatoxinen zijn in duodenumsecreties gedurende tenminste 48 uur aantoonbaar. ^[jae]

Amatoxinen worden voornamelijk uitgescheiden via urine, ^{[enj3,gar1,poi]} maar deels ook met de faeces. ^{[enj3,gar1,jae,poi]} Amatoxinen kunnen al 90 tot 120 minuten na ingestie worden gedetecteerd in de urine, ^[gar1] tot 36 uur na ingestie. Soms worden amatoxinen nog tot 3-4 dagen na ingestie aangetoond in urine. ^[jae]

Het is niet zeker of amatoxinen de placenta passeren. Echter, bij zwangere vrouwen met een ernstige amatoxinen-intoxicatie werden in de foetus geen tekenen van toxiciteit gezien. ^[gol] Het is onbekend of amatoxinen worden uitgescheiden via moedermelk. ^[poi]

Amatoxinen bevattende paddenstoelen hebben geen humane toepassing. Intoxicaties zijn veelal het gevolg van verwisseling met eetbare paddenstoelen.

De amatoxinen bevattende paddenstoelen worden als groep ook wel de (knol)amanieten genoemd. Ten onrechte, omdat niet alleen Amanita-soorten tot de amatoxinen bevattende paddenstoelen behoren, maar ook bepaalde Lepiota en Galerina soorten.
Daarnaast bestaan er Amanita-soorten die eetbaar zijn (zoals Amanita ceasarea, keizersamaniet), of op een andere wijze toxisch zijn (zoals Amanita muscaria, vliegenzwam). Deze soorten worden niet in deze stofmonografie besproken.

Onderstaande tabel geeft een overzicht van amatoxinen bevattende paddenstoelen. Opgenomen zijn de Latijnse en Nederlandse namen (indien bekend).

Er is naar gestreefd om alle amatoxinen bevattende paddenstoelen op te nemen. Desondanks is de lijst mogelijk niet volledig.

N.B.: De Nederlandse naamgeving van de paddenstoelen is niet altijd eenduidig. Sommige Nederlandse namen voor paddenstoelen worden gebruikt voor verschillende soorten. Ga daarom zoveel mogelijk uit van de Latijnse naamgeving, zodat duidelijk is welke soort het daadwerkelijk betreft.

Hieronder volgt een beschrijving van grootte, groeiperiode en vindplaats van de belangrijkste amatoxinen bevattende paddenstoelen die in Nederland voorkomen.

nb: niet bekend

Eetbare 'look-a-likes'

Amatoxinen bevattende paddenstoelen kunnen tijdens het verzamelen van paddenstoelen voor consumptie worden aangezien voor eetbare soorten: zogenoemde 'look-a-likes'. Sommige van deze 'look-a-likes' komen alleen in het buitenland voor, maar niet in Nederland. Vooral immigranten maken deze verwisseling; ze denken een soort te plukken die in ze in hun thuisland plukten, maar plukken een giftige soort die erop lijkt. Hieronder volgt een lijst van eetbare soorten die zijn verwisseld met amatoxinen bevattende paddenstoelen:

• Agaricus sp. ^[kos,yil2] zoals Agaricus arvensis (anijschampignon), ^[kos] Agaricus campestris (gewone weidechampignon), ^{[eye,kos,lan]} Agaricus silvicola (slanke anijschampignon)
• Amanita caesarea (keizeramaniet) ^[war]
• Amanita excelsa (grauwe amaniet) ^[wik]
• Lepiota naucina ^[kos,yil2]
• Leucoagaricus leucothites (blanke champignonparasol) ^{[kos,yil1,yil2]}
• Macrolepiota procera (grote parasolzwam) ^[meu,rub]
• Macrolepiota rhacodes (knolparasolzwam) ^[meu]
• Tricholoma terreum (muisgrijze ridderzwam) ^[var2]
• Hypholoma fasciculare (zwavelkop)
• Pholiota mutabilis = Kühneromyces mutabilis (stobbenzwammetje) ^[soo]

Toxinen in de paddenstoelen

Amatoxinen bevattende paddenstoelen kunnen verschillende soorten toxinen bevatten. Hiervan hebben voornamelijk alfa- beta- en gamma-amanitine klinisch-toxicologische relevantie en is alfa-amanitine waarschijnlijk het meest relevant. ^{[enj2,gar1,kay]} Daarnaast komen phallotoxinen en  virotoxinen voor. Deze zijn echter klinisch-toxicologisch gezien minder relevant.

Concentraties van toxinen in de paddenstoelen kunnen variëren, onder andere afhankelijk van de specifieke soort, paddenstoeldeel, groeistadium en omgevingsfactoren. Zo bevatten de ring en de hoed (vooral de lamellen) hogere concentraties dan andere onderdelen. Verder hebben rijpere exemplaren vaak hogere concentraties amatoxinen dan jonge exemplaren. ^{[enj1,enj2,gar1,kay,yil2]}

In de literatuur worden wisselende concentraties van amatoxinen vermeld in gehele paddenstoelen of paddenstoeldelen. Deze concentraties worden veelal uitgedrukt in hoeveelheid toxine per gram vers paddenstoelgewicht. Gemeld zijn amatoxinen concentraties variërend van 0,38 tot 0,68 mg/g versgewicht voor Amanita phalloides ^{[enj1,kay,yil2]} en 0,85 mg/g in Amanita verna. ^[yil1] Let op! Dit betreffen allen onderzoeken uitgevoerd in het buitenland. Mogelijk bevatten paddenstoelen die in Nederland groeien hogere of lagere concentraties van toxinen.

Concentraties van amatoxinen in plasma en urine zijn niet bruikbaar voor het behandelplan van de patiënt. Ze kunnen eventueel achteraf dienen ter bevestiging van de diagnose. Echter:

- momenteel zijn er in Nederland -voor zover bekend- geen laboratoria die amatoxinen bepalen in patiëntenmateriaal ten behoeve van diagnostiek;

- de ervaring leert dat bij bepalingen via het buitenland de resultaten laat (of soms helemaal niet) beschikbaar komen voor het betreffende ziekenhuis;

- er is geen duidelijke correlatie tussen de concentratie van amatoxinen en de ernst van de intoxicatie. ^{[enj3,jae,poi]}

Indien men toch een bepaling via een laboratorium in het buitenland wil aanvragen om de diagnose achteraf te bevestigen, kan met het beste de eigen ziekenhuisapotheek raadplegen. Een urinemonster of bloedmonster (5-10 mL) hiervoor kan hen beste direct bij presentatie op de huisartsenpost of op de spoedeisende hulp worden afgenomen. Concentraties in bloed en urine nemen namelijk snel af in de tijd, waardoor de kans op een vals-negatieve uitslag toeneemt. Amanitinen, de belangrijkste toxinen uit de groep van amatoxinen, zijn in het algemeen tot 36-48 uur na ingestie in lage concentraties aantoonbaar in plasma, ^{[jae,gol,poi]} bij nierfalen langer (tot 72 uur). ^[jae,poi] In urine zijn amanitinen tot 36 uur na ingestie aangetoond of soms tot 3-4 dagen. ^{[enj3,jae,poi]}

Let op! Afwezigheid van amatoxinen in urine en/of bloed van patiënten sluit een vergiftiging met een amatoxinen bevattende paddenstoel dus niet uit, vanwege de snelle distributie naar de weefsels.

Er bestaan verschillende methoden om amatoxinen te bepalen in urine, bloed en/of verschillende weefsels. Bij de meest gebruikte methode worden amanitinen, de belangrijkste toxinen uit de groep van amatoxinen, bepaald. Zo kan de amanitine concentratie in urine worden bepaald met behulp van de amanitine ELISA-assay van Bühlmann Laboratories AG, Zwitserland. ^[buh] Deze analyse kan worden gebruikt ter bevestiging van de diagnose. De gemeten waarden geven echter geen goede indicatie van de ernst van de intoxicatie. ^[but]

Verschillende andere methodes worden voorgesteld voor de bepaling van amatoxinen in urine en/of bloed, waaronder "high-performance liquid chromatography" (HPLC), "radio-immunoassays" (RIA) ^[enj3,gar1] en "turbulent flow chromatography" (TurboFlow) met behulp van de "pseudo quick elute mode" (PQEM) met "high resolution"(HR)-MS/MS. ^[hel]

• Bij een studie met 19 patiënten met amatoxinen-intoxicaties werd bij 65% van de patiënten amatoxinen aangetoond in het serum. Serumconcentraties varieerden van 0,5 tot 24 microg/L. Bij 4 patiënten was de concentratie hoger dan 3 microg/L. In urine werden concentraties gevonden tot 180 microg/L ^[poi]
• Bij een studie met 30 patienten met amatoxinen-intoxicaties werd bij 10 patiënten amatoxinen aangetoond in het serum. De alfa- en beta-amanitine serumconcentraties waren respectievelijk 8-190 microg/L en 16-162 microg/L. Bij 15 personen werden amatoxinen aangetoond in de urine. ^[poi]
• Bij een studie van 43 patiënten met amatoxinen-intoxicaties werd bij elf patiënten amatoxinen aangetoond in het plasma. Deze toxinen waren in het algemeen tot 36 uur na ingestie aantoonbaar, bij nierfalen langer. Bij één van deze elf personen werd zowel alfa als beta-amanitine aangetoond, bij zes patiënten werd alfa-amanitine aangetoond en bij de overige vier beta-amanitine. Voor alfa-amanitine varieerde de maximale plasmaconcentratie van 8 tot 190 microg/L en voor beta-amanitine van 15,9 tot 162 microg/L. ^[jae]

Na ingestie van amatoxinen bevattende paddenstoelen kunnen na een latentietijd van 6-24 uur zeer heftige maag-darmklachten ontstaan. Vervolgens kan ernstige lever- en niertoxiciteit optreden. Lees in de stofmonografie de 'Samenvatting klinisch beeld' voor een overzicht van effecten die kunnen optreden.

Koken, bakken, drogen, invriezen en/of bewaren van de paddenstoelen leidt niet tot vermindering van de toxiciteit.

Let op bij paddenstoelen die in het wild zijn geplukt! Er kan een andere paddenstoelsoort zijn ingenomen dan men in eerste instantie vermoedt.

- Correct determineren van paddenstoelen is specialistisch werk en zeer moeilijk voor leken. 

- Er kunnen bovendien meerdere soorten paddenstoelen geplukt zijn. Wees dan ook bedacht op de mogelijkheid van co-ingestie van andere (toxische) paddenstoelen. 

Houd daarom het klinisch beeld nauwlettend in de gaten. Het in kaart brengen van de klinische symptomen kan bijdragen aan het determineren van de betreffende paddenstoel op basis van symptomen. Zie hiervoor de monografie 'Paddenstoel inname, onbekend welke soort'.

Het optreden van gastro-intestinale klachten binnen 6 uur na ingestie duidt in de meeste gevallen op een intoxicatie met een andere paddenstoel dan een amatoxinen bevattende paddenstoel, echter er kan bovendien een amatoxinen bevattende soort zijn gegeten!

Een intoxicatie met amatoxinen bevattende paddenstoelen kan zeer ernstig -soms fataal- verlopen. De vergiftiging kent drie karakteristieke fasen: een gastro-intestinale fase, een latente fase en een hepatorenale fase.

Gastro-intestinale fase

Na een latentietijd van 6-24 uur (gemiddeld 10-12 uur) treedt de gastro-intestinale fase op. Voor amatoxinen bevattende paddenstoelen geldt dat hoe groter de geconsumeerde hoeveelheid, hoe vroeger de gastro-intestinale klachten ontstaan en hoe ernstiger de intoxicatie meestal verloopt. De latentietijd is echter zeer zelden korter dan 6 uur.

De gastro-intestinale fase wordt gekenmerkt door plotseling opkomende hevige buikkrampen, misselijkheid, hevig braken en heftige waterige en/of bloederige diarree. Secundair hieraan kunnen dehydratie, hypotensie, tachycardie, nierfunctiestoornissen, elektrolietstoornissen en metabole acidose optreden. Daarnaast zijn ook koorts, voorbijgaande hyperglykemie of hypoglykemie en spierkrampen beschreven. Deze eerste fase duurt doorgaans 12-24 uur.

Latente fase

In veel gevallen is er na de gastro-intestinale fase sprake van een latente fase met een schijnbaar herstel van de patiënt. De latente fase duurt vaak 1-2 dagen. Tijdens deze periode kunnen stijgingen van aminotransferasen (ASAT en ALAT), bilirubine en LDH waargenomen worden. Bovendien kan een verlenging van de prothrombinetijd worden gezien. Deze veranderingen leiden echter (nog) niet tot klinische symptomen.

Let op! Na adequate ondersteuning van de vocht- en elektrolietenbalans wordt de patiënt soms onterecht als hersteld beschouwd en ontslagen uit het ziekenhuis.

Hepatorenale fase

De latente fase kan worden gevolgd door een fase van lever- en niertoxiciteit. Deze fase kan zeer ernstig van aard zijn! De eerste symptomen hiervan beginnen meestal op de derde dag na ingestie, maar kunnen gezien worden vanaf 2-5 dagen na ingestie (mogelijk soms nog later).

In geval van een lichte intoxicatie wordt geen echte hepatorenale fase gezien, maar blijft het bij de eerder genoemde biochemische veranderingen (zoals verhoogde concentraties van ASAT, ALAT, bilirubine en LDH), zonder duidelijke klachten. Bij een ernstigere intoxicatie kunnen hiernaast ook een tal van klinische symptomen worden gezien: hepatomegalie, icterus, levercelnecrose (massale centrilobulare necrose), fulminant leverfalen met hepatische encefalopathie, coma hepaticum en stollingsstoornissen (soms bloedingen, onder andere in het maag-darmkanaal), nierinsufficiëntie met oligurie (zelden anurie), spierkrampen en convulsies, hyperthermie, hypoglykemie, metabole acidose en geleidingsstoornissen. Hiernaast wordt soms pancreastoxiciteit gezien en/of terugkeer van gastro-intestinale klachten. Er kan multi-orgaanfalen optreden met naast leverfalen en nierfalen, o.a. ook ARDS.

Afhankelijk van de mate van hepatische schade, kunnen patiënten geleidelijk herstellen door regeneratie van de lever, of ze overlijden ten gevolge van fulminant leverfalen, veelal vanaf dag 4 na ingestie. Soms kan een levertransplantatie levensreddend zijn. Als de patiënt herstelt, kan dit herstel volledig zijn. Echter, een deel van de patiënten ontwikkelt chronische leverziekte en/of chronisch nierfalen.

Bijzonderheden

Typerend voor een vergiftiging met amatoxinen bevattende paddenstoelen is de relatief lange latentietijd voordat de eerste symptomen optreden (6-24 uur). Bij intoxicaties met de meeste andere paddenstoelen treden al binnen enkele uren na ingestie gastro-intestinale klachten op. Er kan in dit opzicht wel verwarring ontstaan met de orellanine en gyromitrine bevattende paddenstoelen. Ook deze paddenstoelen hebben relatief lange latentietijden, namelijk respectievelijk 4-36 uur en 6-12 uur, voordat een gastro-intestinale fase zal optreden.

In tegenstelling tot de amatoxinen bevattende paddenstoelen, veroorzaken de orellanine bevattende paddenstoelen niet altijd een gastro-intestinale fase.

Bij een intoxicatie met gyromitrine bevattende paddenstoelen kan diarree soms geheel ontbreken als symptoom, terwijl dit bij een intoxicatie met amatoxinen bevattende paddenstoelen in het algemeen wel optreedt.

Let op! 

- Als gastro-intestinale klachten binnen 6 uur ontstaan, mag men niet zonder meer een vergiftiging met amatoxinen bevattende paddenstoelen uitsluiten! Er kan sprake zijn van een mengintoxicatie met andere soorten paddenstoelen die al eerder symptomen kunnen geven.

- Koken, bakken, drogen, invriezen en/of bewaren van de paddenstoelen leidt niet tot detoxificatie, aangezien amatoxinen zeer stabiele verbindingen zijn.

 ^{[enj3,gar1,gol,poi,san]}

Systemische orgaanfunctiewijzigingen

Hersenen

• Sopor [M], Coma [E]
  

  (in de hepatorenale fase) ^{[ara,ayg,ozc,rub,ste]}

• Encefalopathie [M,E]
  

  (in de hepatorenale fase) ^{[ara,gon,ozc,rub,ste,zev]}

• Gegeneraliseerde convulsies [M,E]
  

  (in de hepatorenale fase) ^{[ala,ozc,sab]}

Koorts (in de gastro-intestinale fase en/of hepatorenale fase) ^[ara]

Toegenomen intracraniale druk en cerebraal oedeem (in de hepatorenale fase) ^[ozc,rub]

"Mild encephalitis/encephalopathy with reversible splenial lesion" ^[ala]

Perifere Z.S.

Hyporeflexie ^{[ara,gon,rub]}

Polyneuropathie ^[ram]

Hart

• Tachycardie [M,E]
  

  (in de gastro-intestinale fase en/of hepatorenale fase) ^{[alt,ayg,unv,war]}

Bradycardie ^[poi]

Verhoogde hartenzymen waarden ^[alt,unv]

Linkerventrikel dysfunctie ^[alt,ayg]

Cardiogene shock ^[ayg]

Bloedvaten

• Hypotensie [L,M], Shock [E]
  

  (in de gastro-intestinale fase en/of hepatorenale fase) ^{[ayg,kel,rub,zev,kar]}

Bloed

• Stollingsstoornissen [M,E]
  

  (in de hepatorenale fase) ^{[ara,ayg,gon,hil,kel,ozc,rub,sab,ste,war,zev]}
  O.a.: daling van stollingsfactoren, ^[hil] verlenging van de prothrombinetijd ^{[ara,ayg,kel,gon,ros,rub,sab,zev]} en spontane bloedingen (intracraniaal, nasaal, pulmonaal en/of gastro-intestinaal). ^[sab,poi]

Longen

Dyspnoe ^[alt,rub]

ARDS ^[ozc,zev]

Maag-darmkanaal

• Misselijkheid [L,M,E]
  

  (in de gastro-intestinale fase) ^{[alt,ara,ayg,gon,kel,ozc,ros,ste,unv]}

• Braken [L,M,E]
  

  (in de gastro-intestinale fase) ^{[alt,ara,ayg,gon,kel,ozc,ros,rub,ste,unv,war,zev]}

• Diarree [L,M,E] (vaak zeer heftig en soms bloederig)
  (in de gastro-intestinale fase) ^{[alt,ara,gon,hil,kel,ozc,ros,rub,ste,war,zev]}
• Buikpijn [L,M,E]
  

  (in de gastro-intestinale fase) ^{[ayg,hil,kel,ros,ste,unv,war]}

• Buikkrampen [L,M,E]
  

  (in de gastro-intestinale fase) ^[ara]

Toxisch megacolon ^[eye]

Ulcerende ileocolitis ^[hil]

Lever

• Icterus [M,E]
  

  (in de hepatorenale fase) ^[ara,rub]

• Leverfunctiestoornissen [L,M,E]
  

  (in de hepatorenale fase) ^{[alt,ara,ayg,gar1,gon,hil,kel,mrz,ozc,ros,rub,ste,war,zev]}
  Met o.a.: verhoogde leverenzymen, massale centrilobulare necrose, ^{[ara,gar1,gon]} vettige leverdegeneratie, ^[gar1] chronische hepatitis. ^[ram]

• Verhoogd ASAT [L,M,E]
  

  (vanaf de latente fase) ^{[ayg,gon,hil,kel,mrz,ozc,ros,rub,sab,ste,unv,war,zev]}

• Verhoogd ALAT [L,M,E]
  

  (vanaf de latente fase) ^{[ayg,gon,hil,kel,mrz,ozc,ros,rub,sab,ste,unv,war,zev]}

• Verhoogd bilirubine [L,M,E]
  

  (vanaf de latente fase) ^{[gon,kel,ozc,ros,rub,ste,unv,zev]}

Verhoogd LDH (vanaf de latente fase) ^{[alt,ayg,hil,kel,ros,unv]}

Verhoogd gamma-glutamaattranspeptidase (vanaf de latente fase) ^[gon]

Hepatomegalie (in de hepatorenale fase) ^[unv]

Pancreas exocrien

Verhoogde pancreasenzymen, zoals lipase (in de hepatorenale fase) ^[gon,unv]

Nieren

• Nierfunctiestoornissen [L,M,E]
  

  (in de gastro-intestinale fase en/of hepatorenale fase)
  O.a.: acute tubulus necrose, ^[mrz] verhoogde creatinineconcentratie, ^{[alt,ayg,gon,hil,kel,ros,rub,unv]} verhoogd ureumconcentratie ^{[alt,hil,kel,ros,rub,unv]} oligurie, ^[rub,zev] anurie, ^{[alt,ayg,unv]} proteinurie, ^[kel] hematurie ^[kel] en hyperuricosurie. ^[zaw]
  Bij kinderen is een stijging van de tubulaire urinezuursecretie waargenomen, welke zich uit in hypouricemie en hyperuricosurie. ^[zaw]
  Nierfunctiestoornissen kunnen aanhouden tot lang nadat de leverfuncties genormaliseerd zijn. Chronisch nierfalen is gerapporteerd. ^[mrz,zaw]

Schildklier

Hypothyreoïdie ^[kel]

Pancreas endocrien

• Hypoglykemie [L,M,E]
  

  (in de gastro-intestinale fase en/of in de hepatorale fase)

Hyperglykemie ^[unv]

Hyperinsulinemie ^[poi]

Spieren

Spierkrampen ^[ros]

Hypotonie ^[ara,gon]

Myopathie ^[gon]

Necrotiserend spierweefsel ^[gon]

Milieu interieur

• Hyponatriëmie [M,E] ^[unv]
• Dehydratie [L,M,E]
  

  (in de gastro-intestinale fase) ^[ste,zev]

• Hypokaliëmie [M,E] ^[poi]
• Hypocalciëmie [M,E] ^[kel,unv]
• Hyperammoniëmie [M,E]  ^{[fay,gon,mrz,ozc,rub]}
• Hypochloremie [M,E] ^[poi]
• Metabole acidose [M,E]
  

  (in de gastro-intestinale fase en/of in de hepatorenale fase) ^[poi,zev] 

(Overige) elektrolytstoornissen ^[poi] 

Hyperfosfatemie ^[kel]

Lactaatacidose ^[poi] 

Amatoxinen

De amatoxinen lijken de meest toxische van de verschillende soorten cyclopeptiden, met name alfa-amanitine is verantwoordelijk voor de toxiciteit van de amatoxinen bevattende paddenstoelen. ^{[gar1,gol,kar,wie]} Ook beta-amanitine ^[gar1,kar] en gamma-amanitine zouden hier aan bijdragen. ^[kar] Amanitines hebben cytotoxische eigenschappen door remming van RNA-polymerase II in de celkern. ^{[gol,lin,poi]} Hierdoor wordt de transcriptie van DNA tot RNA geremd, wat resulteert in een verminderde eiwitsynthese en uiteindelijk celnecrose. Dit uit zich vooral in snel delende weefsel, in eerste instantie leidend tot maag-darmkklachten, daarna vooral in levertoxiciteit en soms niertoxiciteit. ^{[gar1,gol,poi,san]} Ook in de pancreas, bijnieren en testes zou celschade door amatoxinen kunnen optreden. ^[san]

Maag-darmkanaal

Remming van de eiwitsynthese leidt tot schade aan de gastro-intestinale mucosa. ^[poi,san] Gastro-intestinale symptomen, zoals hevig braken en heftige diarree, ontstaan in het eerste stadium van de intoxicatie, vanwege de snelle celdeling van gastro-intestinale epitheelcellen. ^[poi]

Lever

Na absorptie bereiken amanitines de lever, waar ze actief de hepatocyten in worden getransporteerd en worden geaccumuleerd. ^[gar1] Remming van de eiwitsynthese leidt tot necrose van de hepatocyten. ^{[gar1,poi,san]} Ook kan amanitine mogelijk apoptose induceren, door invloed op endogene cytokines. ^[san]

De leverfunctiestoornissen kunnen leiden tot stollingsstoornissen o.a. door verminderde synthese van stollingsfactoren en tot hypoglykemie door vermindering van gluconeogenese en glycogenolyse. Verder kan hepatische encefalopathie optreden, wat kan leiden tot verandering van de mentale status en coma. ^[gar1]

Nieren

Nierfunctiestoornissen kunnen een direct gevolg zijn van renale toxiciteit van amanitines als gevolg van remming van de eiwitsynthese in de renale cellen. ^[poi,san] Verder kunnen ook tijdens de gastro-intestinale fase nierfunctiestoornissen ontstaan, door acute tubulaire necrose als gevolg van dehydratie en shock. ^[poi]

Phallotoxinen

Phallotoxinen zijn potente hepatotoxinen. ^[gar1,poi] Phalloïdine verstoort de polymerisatie van actine-filamenten van hepatocyten. ^{[gar1,gol,poi]} Hierdoor wordt de functie van celmembranen verstoord. ^[gol]

Phallotoxinen worden echter slecht geabsorbeerd vanuit het maag-darmkanaal. ^{[gar1,gol,poi,san]} Hierdoor dragen ze in de praktijk nauwelijks bij aan de levertoxiciteit die kan ontstaan na ingestie van de paddenstoelen. ^[poi,san] Mogelijk spelen ze wel een rol bij de ontwikkeling van gastro-intestinale klachten. ^[gar1,gol]

Virotoxinen

Virotoxinen hebben vergelijkbare effecten als phallotoxinen, namelijk verstoring van polymerisatie van actine-filamenten. Virotoxinen worden ook slecht geabsorbeerd vanuit het maag-darmkanaal. Er zijn geen aanwijzingen voor toxiciteit van virotoxinen bij orale inname. ^[gar1]

Iedere patiënt die symptomatisch is na ingestie van een paddenstoel uit het wild dient te worden beoordeeld in een ziekenhuis of door een huisarts. Het te voeren beleid is afhankelijk van de ingenomen paddenstoelsoort en het klinisch beeld. Er kan een andere paddenstoelsoort zijn ingenomen dan men in eerste instantie vermoedt. Het in kaart brengen van de klinische symptomen kan bijdragen aan het determineren van de paddenstoel op basis van symptomen. Zie hiervoor de stofmonografie 'Paddenstoel inname, onbekend welke soort'.

Bij een verdenking van een amatoxinen intoxicatie op basis van van symptomen (zie hoofdstuk 'Klinisch beeld' in de stofmonografie):

- De patiënt dient te worden geobserveerd tot ten minste 3-5 dagen na ingestie, waarbij met name de leverfuncties moeten worden gecontroleerd.

- Het NVIC adviseert om silibinine toe te dienen. Voor de beschikbaarheid van silibinine kunt u telefonisch contact opnemen met het NVIC. In afwachting van silibinine kan gestart worden met toediening van N-acetylcysteïne (NAC).

- Raadpleeg bij ernstige leverfunctiestoornissen zo spoedig mogelijk een levertransplantatiecentrum om de mogelijkheid van een transplantatie te bespreken. 

- Lees het hoofdstuk 'Therapie' in de stofmonografie voor de volledige informatie over de behandeling van een amatoxinen intoxicatie.

Bij een vermoeden van ingestie van amatoxinen bevattende paddenstoelen op basis van determinatie van paddenstoel(rest)en door een mycoloog:

- Als de patiënt zich presenteert binnen 1-2 uur na ingestie, is het zinvol om absorptieverminderende maatregelen te treffen. 

- De patiënt dient te worden geobserveerd tot ten minste 24 uur na ingestie. Als er 6-24 uur na inname van de paddenstoelen (gastro-intestinale) effecten optreden, is er een verdenking op een amatoxinen intoxicatie en dient gehandeld te worden zoals hierboven beschreven.  

Iedere patiënt die symptomatisch is na ingestie van een paddenstoel uit het wild, dient te worden beoordeeld in een ziekenhuis of door een huisarts. 

Bij een verdenking van een amatoxinen intoxicatie op basis van van symptomen (zie hoofdstuk 'Klinisch beeld' in de stofmonografie):

- De patiënt dient te worden geobserveerd tot ten minste 3-5 dagen na ingestie, waarbij met name de leverfuncties moeten worden gecontroleerd.

Bij een vermoeden van ingestie van amatoxinen bevattende paddenstoelen op basis van determinatie van paddenstoel(rest)en door een mycoloog:

- De patiënt dient te worden geobserveerd tot ten minste 24 uur na ingestie. Als er 6-24 uur na inname van de paddenstoelen (gastro-intestinale) effecten optreden, is er een verdenking op een amatoxinen intoxicatie en dient observatie te worden verlengd tot ten minste 3-5 dagen na ingestie, waarbij met name de leverfuncties moeten worden gecontroleerd.

Algemeen in geval van ingestie van paddenstoelen:

- Indien symptomen optreden na ingestie van een paddenstoel uit het wild, dient de patiënt te worden beoordeeld in een ziekenhuis of door een huisarts. Het te voeren beleid is afhankelijk van de ingenomen paddenstoelsoort en het klinisch beeld. Er kan een andere paddenstoelsoort zijn ingenomen dan men in eerste instantie vermoedt. Het in kaart brengen van de klinische symptomen kan bijdragen aan het determineren van de paddenstoel op basis van symptomen. Zie hiervoor de stofmonografie 'Paddenstoel inname, onbekend welke soort'.

- Indien symptomen zijn opgetreden, kunnen foto's van de betreffende paddenstoelen worden gedetermineerd door een mycoloog (paddenstoeldeskundige). Maak hiervoor foto's van de betreffende paddenstoel, waarbij is scherpgesteld op de paddenstoel. Maak meerdere foto's van alle kanten van de paddenstoel, inclusief de onderkant van de hoed. Bewaar de paddenstoel(rest)en in papier (niet in plastic in verband met bederven). 

Via telefonische raadpleging van het NVIC kan de hulpverlener in contact komen met een mycoloog.

- Ook bij asymptomatische patiënten die een grote hoeveelheid hebben gegeten, kan men overwegen om de paddenstoelen te laten determineren (indien deze beschikbaar zijn). Denk hierbij aan inname van paddenstoelen als onderdeel van de maaltijd, inname van een groot exemplaar of meerdere exemplaren door patiënten met een psychiatrische aandoening, een verstandelijke beperking of dementie of misbruik van wilde paddenstoelen voor psychotrope effecten).

Specifiek in geval van ingestie van amatoxinen bevattende paddenstoelen:

- Voer onderstaande diagnostiek uit vanaf moment van presentie (zie paragraaf 'Suggesties voor diagnostiek'). Bij symptomatische patiënten is het belangrijk om dit dagelijks te vervolgen tot in ieder geval 3-5 dagen na ingestie. Symptomen kunnen verergeren in de latere fase van de intoxicatie. 

De belangrijkste behandeling bij intoxicaties met amatoxinen bevattende paddenstoelen bestaat uit:

- ondersteunende therapie (zoals stabilisatie van vitale functies, rehydratie, corrigeren van elektrolytstoornissen en ondersteuning van de organen);

- absorptievermindering in de eerste 1-2 uur na ingestie (toediening van geactiveerde kool of maagspoelen);

- eliminatieversnelling (handhaving van een adequate diurese, herhaaldelijk toedienen van geactiveerde kool);

- toediening van een antidotum (bij voorkeur silibinine, anders N-acetylcysteïne (NAC) in afwachting van silibinine);

- zo nodig levertransplantatie.

In de paragraaf 'Therapie bij acute intoxicatie' worden de verschillende behandelmogelijkheden verder besproken. 

Systemisch

• Arteriële bloedgas bepalen [M,E] ^[poi]
  Let hierbij met name op ontwikkeling van metabole acidose. ^[poi]
• Bloedbeeld bepalen [M,E] ^[gar1]
• Elektrolyten bepalen [M,E] ^[gar1,poi]
  Let hierbij speciaal op concentraties van kalium, natrium, chloor, ^[poi] calcium en ammonium. ^[gar1]
• Glucose bepalen [M,E] ^[enj3,poi]
  Gedurende de gastro-intestinale fase en ook tijdens de hepatorenale fase dient de bloedglucoseconcentratie iedere 1-2 uur te worden gecontroleerd, vanwege mogelijk optreden van een hypoglykemie. ^[poi]
• Leverfunctie bepalen [M,E] ^{[enj3,gar1,poi]}
  Let hierbij met name op stijging van ASAT, ALAT, ^{[enj3,gar1,poi]} bilirubine ^{[enj3,gar1,poi]} en LDH. ^[enj3,poi] Tussen 60 en 72 uur na ingestie bereiken de concentraties vaak een piek. ^[poi] Bij massale levernecrose kunnen ASAT en ALAT echter laag zijn. ^[poi] Alkalisch fosfatase (AP) concentraties zijn veelal normaal. ^[poi]
  Uitvoeren van een leverbiopsie tijdens de acute fase heeft geen substantieel voordeel ten op opzichte van het in kaart brengen van klinische en biochemische criteria voor het bepalen van de ernst van de intoxicatie. ^[poi]
• Nierfunctie bepalen [M,E] ^[poi]
  Let hierbij met name op stijging van ureum- en creatinineconcentraties ^{[enj3,gar1,poi]} en op de urine-output. ^[poi]
• Prothrombinetijd bepalen [M,E]  ^{[enj3,gar1,poi]}
• Stollingsparameters bepalen [M,E]
  

  Naast de prothrombinetijd kan ook de fibrinogeenconcentratie een indicatie geven van de mate van stollingsstoornis. ^[gar1,poi]

Als het vermoeden bestaat dat amatoxinen bevattende paddenstoelen zijn ingenomen (op basis van symptomen die optreden of dankzij determinatie door een mycoloog), dient men bovengenoemde diagnostiek bij presentie uit te voeren. Bij symptomatische patiënten is het belangrijk om deze diagnostiek dagelijks te vervolgen tot in ieder geval 3-5 dagen na ingestie. Symptomen kunnen verergeren in de latere fase van de intoxicatie. 

Indien er paddenstoel(rest)en bewaard zijn gebleven, dan kunnen deze gedetermineerd worden door een mycoloog (paddenstoeldeskundige). Via telefonische raadpleging van het NVIC, kan de hulpverlener in contact komen met een mycoloog. Bewaar de paddenstoel(resten) in papier, niet in plastic, om bederving te voorkomen. Verder kunnen eventuele symptomen bijdragen aan het determineren van de paddenstoel op basis van symptomen. Zie hiervoor de monografie 'Paddenstoel inname, onbekend welke soort'.

Na ingestie

• Geactiveerde kool toedienen [L,M,E] ^{[enj3,gar1,gol,kar,poi]}
• Maagspoelen [L,M,E] ^{[enj3,gar1,poi,san]}

Let op! Als het vermoeden bestaat dat amatoxinen bevattende paddenstoelen zijn ingenomen, is het zinvol om binnen 1-2 uur na ingestie absorptieverminderende maatregelen te treffen. Als er al gastro-intestinale effecten zijn ontstaan, is maagspoelen niet zinvol. Toediening van geactiveerde kool kan later dan 2 uur na ingestie nuttig zijn als eliminatieversnellende therapie (zie paragraaf 'Eliminatieversnelling').

Er is geen bewijs dat uitvoering van totale darmlavage nuttig is. ^[enj3,san] Uitvoering hiervan zou de effectiviteit van geactiveerde kool kunnen verminderen. ^[enj3]

• Geactiveerde kool herhaald toedienen + laxeren [L,M,E] ^{[enj3,gar1,gol,poi,san]}

  Amatoxinen ondergaan een enterohepatische kringloop. Herhaald toedienen van geactiveerde kool kan tot 3 of 4 dagen na ingestie zinvol zijn om de eliminatie van amatoxinen te versnellen. ^[poi] 

Ook nasogastrische/nasobiliaire drainage is uitgevoerd om de enterohepatische kringloop van amatoxinen te onderbreken. ^{[enj3,mad,poi,san]} Bij een 18-jarige jongen met een amatoxinen-intoxicatie werd circa 4 mg amatoxinen aangetoond in de verzamelde gal. ^[mad]

Diurese  

Handhaven van een adequate diurese is erg belangrijk, aangezien renale excretie de belangrijkste eliminatieroute voor amatoxinen is. ^{[enj3,gar1,jae,poi,san]}

Verder wordt gesuggereerd dat geforceerde diurese (bijvoorbeeld met furosemide) mogelijk de eliminatie van amatoxinen zou kunnen versnellen. ^[gar1,poi] Anderen spreken echter tegen dat geforceerde diurese zinvol is na een intoxicatie met amatoxinen bevattende paddenstoelen en zijn van mening dat handhaven van een normale diurese voldoende is. ^{[enj3,jae,san]} 

Geforceerde diurese wordt door het NVIC niet aangeraden bij intoxicaties met amatoxinen bevattende paddenstoelen.

Extracorporale eliminatie  

Theoretisch gezien zouden extracorporale eliminatiemethoden nuttig zijn bij intoxicaties met amatoxinen bevattende paddenstoelen, met name snel na ingestie (gezien de kinetiek van amatoxinen slechts tot circa 48 uur na ingestie). Echter, de effectiviteit van deze technieken is klinisch niet geëvalueerd. ^{[fei,gar1,poi]} De meningen over de effectiviteit van extracorporale eliminatie variëren dan ook sterk.

NB. Extracorporale eliminatie kan andere behandelingen verstoren, waaronder de toediening van silibinine (zie hieronder bij paragraaf verbindingsspecifiek). Indien de patiënt wordt behandeld met silibinine, zal extracorporale eliminatie moeten plaatsvinden tussen de toedieningen in, zodat een snelle uitscheiding van silibinine wordt vermeden. ^[fag] 

Uitvoeren van hemoperfusie over geactiveerde kool lijkt zinvol te zijn in de vroege fase van de intoxicatie (tot circa 48 uur na ingestie van de paddenstoelen). ^{[enj3,fei,poi,sab,wau]} In de literatuur wordt verder genoemd dat hemoperfusie over kool in een later stadium van een intoxicatie mogelijk bijdraagt aan verwijdering van neurotrope en neurotoxische aminozuren en mercaptaan tijdens leverfalen, waardoor kan worden voorkomen dat hepatische encefalopathie ontstaat. ^[enj3]

Ook uitvoering van plasmavervanging ('Therapeutic Plasma Excange' (TPE)) zou mogelijk bijdragen aan eliminatie van amatoxinen, ^[zha] tot circa 48 uur na ingestie van de paddenstoelen. 

Andere methoden van extracorporale eliminatie, zoals hemodialyse, peritoneaal-dialyse en hemofiltratie lijken de eliminatie van amatoxinen nauwelijks te versnellen. ^{[enj3,gar1,jae,mul,poi,war]} 

• Silibinine toedienen [M,E] ^{[flo2,gar1,hru,poi,pou,war]}

Het NVIC adviseert om bij verdenking van een intoxicatie met amatoxinen bevattende paddenstoelen silibinine toe te dienen, gezien:

- de waarneming dat silibinine een effectiever antidotum lijkt te zijn dan andere voorgestelde middelen (gebaseerd op dierstudies en beperkte humane data);

- de veiligheid van toediening van silibinine;

- de potentiële ernst van amatoxinen-intoxicaties. ^{[gar1,lac,pou]} 

Desondanks blijft de mortaliteit of noodzaak tot levertransplantatie ook bij toediening van silibinine relatief hoog (> 5%). ^[enj3]

Verkrijgbaarheid

Voor beschikbaarheid van silibinine (Legalon® SIL) uit de calamiteitenvoorraad van het RIVM kunt u telefonisch contact opnemen met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum: 088-755 80 00. In afwachting van silibinine kan gestart worden met toediening van N-acetylcysteïne (NAC) (zie hieronder). 

NB: Silibinine is een bestanddeel van silymarine, een extract van de mariadistel Silybum marianum. Orale preparaten met silymarine worden echter niet geschikt verondersteld voor toepassing bij intoxicaties met amatoxinen bevattende paddenstoelen.

Onderbouwing

Bij uitgebreide retrospectieve onderzoeken naar amatoxine-intoxicaties bleek dat monotherapie met silibinine, ^{[enj3,men,zil]} monotherapie met NAC en de combinatie van silibinine met penicilline G de laagste mortaliteit gaf. Bij deze laatste combinatie was het waarschijnlijk vooral silibinine dat effect had en droeg penicilline G niet bij, maar had ook geen negatief effect. ^[enj3] 

Er bestaat geen adequaat klinisch onderzoek over de effectiviteit van toediening van silibinine, ^{[enj3,gar1,kar,poi,pou]} mede omdat het vaak in combinatie met andere therapieën is toegepast. ^{[gar1,lac,poi]} In dierstudies is wel aangetoond dat silibinine hepatocytbeschermde eigenschappen en antagonistische effecten tegen amatoxinen heeft. ^[poi]

Toediening van silibinine zou nauwelijks gepaard gaan met bijwerkingen. ^{[enj3,gol,lac,men]}

Echter, ook bij toediening van silibinine blijft de mortaliteit of noodzaak tot levertransplantatie relatief hoog (> 5%). ^[enj3]

Mogelijke antidota

Er bestaan verschillende meningen over de beste behandeling bij intoxicaties met amatoxinen bevattende paddenstoelen. In de literatuur zijn verschillende antidota voorgesteld of beschreven, waaronder vooral silibinine, N-acetylcysteïne (NAC) en penicilline G. Er bestaat geen adequaat klinisch onderzoek over de effectiviteit van deze antidota. ^{[enj3,gar1,kar,poi,pou]} 

Optie 1

Silibinine ^{[flo2,gar1,hru,poi,pou,war]}

Zie hierboven.

Optie 2

N-acetylcysteïne (NAC) ^{[gar1,mon,poi,pou,war]}

In afwachting van silibinine kan alvast gestart worden met toediening van N-acetylcysteïne (NAC). Zodra behandeling met silibinine kan starten, kan toediening van NAC worden gestaakt.

De anti-oxidatieve activiteit van NAC heeft mogelijk een positief effect bij amatoxinen-intoxicaties. ^{[enj3,gar1,gol,mon,san,war]} Verder is NAC mogelijk effectief door repletie van glutathion in de lever. ^[pou] Toepassing van NAC wordt geassocieerd met weinig toxiciteit. ^[poi,war]

Voorgestelde dosering: 150 mg/kg NAC als infusie over 60 minuten, gevolgd door 50 mg/kg infusie over 4 uur, gevolgd door 6,25 mg/kg/uur infusie totdat klinisch herstel optreedt. ^[poi] (Let op: deze NAC-doseringen zijn anders dan NAC-doseringen bij een paracetamol-intoxicatie). 

De bijdrage van NAC aan het herstel na een amatoxinen-intoxicatie is klinisch niet goed geëvalueerd. ^[poi]  

Optie 3

Penicilline G (benzylpenicilline) ^{[gar1,gol,poi,san,war]}

Penicilline G zou een beschermend effect hebben tegen hepatotoxiciteit van amatoxinen, indien het vroegtijdig wordt toegediend in hoge dosering. ^{[gar1,gol,poi,san,war]} Toediening werd in het verleden veel geadviseerd als voorkeursbehandeling, maar tegenwoordig niet meer. Het wordt enkel nog geadviseerd indien silibinine of N-acetylcysteïne niet kunnen worden toegediend. ^[pou] 

Voorgestelde dosering: toediening van 500.000 tot 1.000.000 IU/kg/dag penicilline G via continue intraveneuze infusie gedurende 2 tot 3 dagen. ^[gar1,poi] Wees bij dergelijke hoeveelheden bedacht op de hoge natrium belasting. Wees tevens bedacht op mogelijke allergische reacties, granulocytopenie en neurologische effecten. ^[enj3,gar1]

Bij retrospectief onderzoek naar amatoxine-intoxicaties bleek dat monotherapie met penicilline G niet erg effectief was bij de behandeling van patiënten met een amatoxinen-intoxicatie. ^[enj3,pou] 

Niet door het NVIC aanbevolen antidota

Recentelijk zijn veelbelovende resultaten geboekt met in silico studies en dierexperimenteel onderzoek naar een potentieel beter antidotum. Hierbij bleek polymyxine B de toxische werking van amatoxinen effectief tegen te gaan. Het gebruik van polymyxin B is nog niet uitgebreid onderzocht bij humane intoxicaties met amatoxinen en het kan daarom dan ook niet worden aanbevolen als antidotum. ^[gar2]

Een scala aan andere middelen en producten is onderzocht voor de behandeling van amatoxine-intoxicaties, waaronder cimetidine, alfa-liponzuur (thioctinezuur), antibiotica (zoals ceftazidime, rifampicine en neomycine), cytochroom C, amifostine, aucubine (een glycoside van de Aucuba japonica), picrorrhiza (alcoholisch extract van de wortel van Picrorrhiza kurro'a), D-penicillamine, diëthyldithiocarbamaat, ethanol, groeihormoon, insuline, steroïden (zoals dexamethason), vitamine C, vitamine E, zink, zouten van zware metalen en hyperbare zuurstoftherapie. Er zijn echter te weinig bewijzen voor de effectiviteit van deze therapieën om ze aan te bevelen. ^{[cul,enj3,flo1,flo2,gol,lan,poi,pou,war]}

Levertransplantatie

Raadpleeg bij ernstige leverfunctiestoornissen zo spoedig mogelijk een levertransplantatiecentrum om de mogelijkheid van een transplantatie te bespreken. Uitvoering van een levertransplantatie dient te worden overwogen als de verwachting is dat de patiënt zal overlijden ten gevolge van fulminant leverfalen. ^{[ara,ber,enj3,esc,gan,gar1,gar3,gol,jae,poi,san,war]} Het dient echter geen standaard behandeling te worden bij leverfalen door een amatoxinen-intoxicatie. Herstel is ook gezien indien agressieve symptomatische behandeling plaats vindt. In enkele gevallen is een levertransplantatie echter noodzakelijk. ^{[ber,enj3,gar3,rub]}

Er dienen op het moment van transplantatie geen circulerende amatoxinen meer aanwezig te zijn, anders bestaat het risico dat de nieuwe lever ook wordt aangetast. ^[jae] Kinetische studies hebben aangetoond dat er aan het begin van de vierde dag na ingestie van de amatoxinen bevattende paddenstoel(en) nauwelijks nog risico is op toxiciteit voor de getransplanteerde lever. ^[enj3,jae]  Beschreven is echter dat een 44-jarige man met fulminant leverfalen door een amatoxinen-intoxicatie en een levertransplantatie op dag 4, opnieuw fulminant leverfalen ontwikkelde. Hij overleed 10 dagen na de transplantiatie. Onderzoek van de getransplanteerde donorlever toonde centrolobulaire necrose met vettige degeneratie, vergelijkbaar met zijn eigen geïntoxiceerde lever. ^[kuc]

Aangezien indicatiestelling voor transplantatie niet de expertise van het NVIC is, wordt hiervoor verwezen naar de levertransplantatiecentra.

In de literatuur worden verschillende indicaties voorgesteld voor het uitvoeren van een levertransplantatie na een intoxicatie met amatoxinen bevattende paddenstoelen, onder andere:

- King's College criteria voor non-paracetamol intoxicaties: Prothrombinetijd > 100 seconden, of de combinatie van tenminste drie van de volgende punten: prothrombinetijd > 50 seconden, bilirubine > 300 micromol/L, leeftijd jonger dan 10 jaar of ouder dan 40 jaar, interval tussen icterus en encefalopatie langer dan 7 dagen en etiologie niet gerelateerd aan hepatitis A/B of drug-induced leverfalen. ^{[enj3,gar1,kar,poi]} Voorgesteld wordt om hierbij ook de lactaatconcentratie in ogenschouw te nemen. ^[kar]

- Clichy's criteria: Combinatie van factor V waarden < 30% van de normale waarde bij patiënten ouder dan 30 jaar of factor V waarden < 20% van de normale waarde bij patiënten jonger dan 30 jaar en encefalopathie stadium III tot IV. ^[gar1,poi]

- Escudié's criteria: Prothrombine-index lager dan 10% (INR 6) vanaf de vierde dag na ingestie. Bij ontwikkeling van diarree binnen 8 uur na ingestie zou het risico op een levensbedreigende intoxicatie hoog zijn. ^[esc]

- Ganzert's criteria: Combinatie van prothrombine-index <25% en serum creatinineconcentratie > 106 micromol/L vanaf de derde tot de tiende dag na ingestie. ^[gan] 

- Andere genoemde indicaties bestaan uit combinaties van de volgende condities: hepatische encefalopathie (stadium niet altijd beschreven), prothrombinetijd > 100 seconden, snelle stijging van prothrombinetijd (in enkele uren), thrombocytopenie, factor V waarde <10%, serum bilirubineconcentraties > 250 mg/L, hypoglykemie, metabole acidose, lactaatacidose, oligurie/anurie, lage arteriële druk, (gastro-intestinale) bloedingen en/of leeftijd jonger dan 12 jaar. ^{[deu,enj3,kar,poi,rob]} 

- Overige:

Verder zou een levertransplantatie vaker nodig zijn bij vrouwen. Vrouwen zouden een groter risico op overlijden lopen dan mannen. ^{[ber,esc,gar1]}

Enkele patiënten die voldeden aan algemene indicaties voor een levertransplantatie, maar geen transplantatie ondergingen, herstelden volledig na een intoxicatie. ^{[enj3,gar3,kar,rub]} Andere patiënten die ook voldeden aan de indicaties, maar waarvoor nog geen donorlever beschikbaar was, overleden echter. ^[enj3] 

Auxilaire levertransplantatie

Aangezien er regeneratie van de eigen lever kan plaatsvinden na verloop van tijd, kan ook een auxilaire levertransplantatie worden overwogen. De lob van de donorlever kan de leverfunctie ondersteunen, terwijl de eigen lever zou kunnen regenereren. In dat geval zou na verloop van tijd de donorlob kunnen worden verwijderd en is levenslange immunosuppresie niet nodig. ^{[ber,enj3,esc,san]}  

Intraportale hepatocyttransplantatie

Ook transplantatie van hepatocyten via de poortader zou een alternatief voor een volledige levertransplantatie kunnen zijn. Bij een 64-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van hypertensie en hartfalen werd dit bij een amatoxinenintoxicatie uitgevoerd, in combinatie met toediening van fresh frozen plasma, prothrombine complex concentraat en antithrombine III en later ook toediening van immunosuppressiva. Uiteindelijk herstelde de patiënte zonder extrahepatische orgaanschade. Er is meer onderzoek nodig om de effectiviteit van deze therapie vast te kunnen stellen. ^[sch]

Extracorporale albumine dialyse (ECAD) 

Extracorporale albumine dialyse (ECAD), of extracorporale lever-ondersteuning (bijvoorbeeld 'Molecular Absorbent Regenerating System' (MARS®) en 'Fractionated Plasma Separation and Adsorption System' (FPSA, Prometheus ®)), is toegepast bij patiënten met leverfalen bij amatoxinenintoxicaties om de periode tot levertransplantatie of tot regeneratie van de lever te overbruggen. ^{[rub,shi,zha]} ECAD en ook plasmavervanging ('Therapeutic Plasma Excange' (TPE)) kan bijdragen aan normalisatie van de prothrombinetijd en verlaging van concentraties van ASAT, ALAT, bilirubine, ammonia en/of creatinine. ^{[fay,gol,rub,shi,zha]}

Gesuggereerd wordt dat ECAD mogelijk ook amatoxinen kan elimineren, ^{[fay,gar1,kan,rub,san,shi,var1,war,zha]} al is er onvoldoende bewijs hiervoor. 

• Zo nodig symptomatisch handelen

Belangrijk in de therapie bij een vergiftiging met amatoxinen bevattende paddenstoelen blijft de ondersteunende therapie en symptoombestrijding.

Intoxicaties met herstel zonder levertransplantatie (Nederland)

• Drie personen van Chinese afkomst, een 54-jarige man, een 51-jarige vrouw en een 55-jarige vrouw, ontwikkelden respectievelijk 9, 15 en 11 uur na consumptie van soep van zelfgeplukte paddenstoelen gastro-intestinale klachten. Eén van de patiënten herkende de Amanita phalloides (groene knolamaniet) van een foto als de paddenstoelsoort waarvan de soep was gemaakt.
  Hieronder worden de ziektegeschiedenissen van de drie patiënten beschreven.
  
  Patiënt A, 54-jarige man
  Ongeveer 9 uur na ingestie van de soep ontstonden klachten als buikkrampen, misselijkheid, braken, waterige diarree en kramp in de kuiten. Bij aankomst in het ziekenhuis was de bloeddruk van de patiënt 132/78 mmHg, de pols 55/minuut en de lichaamstemperatuur 37 °C. Er werd een lichte stijging van leverenzymen aangetoond. Overige laboratoriumuitslagen waren niet-afwijkend. Ongeveer 27 uur na ingestie werd een urine-monster genomen, waarin een alfa-amanitineconcentratie gevonden werd van 6,2 microg/L. De patiënt kreeg een infuus, kreeg elke 4 uur 50 g geactiveerde kool toegediend en kreeg intraveneus penicilline G 1.000.000 U per kg gedurende 24 uur. Hierna werd silibinine toegediend via het infuus, evenals N-acetylcysteïne. De patiënt knapte op, al bleven de diarree en buikkrampen nog enige tijd bestaan. Op de derde dag na inname van de paddenstoelen werd de maximale verhoging van de leverenzymwaarden bereikt. Op dag 8 werd de patiënt in goede toestand ontslagen uit het ziekenhuis.Na 14 dagen waren de waarden genormaliseerd.
  
  Patiënt B, 51-jarige vrouw
  Ongeveer 15 uur nadat de vrouw van de soep had gegeten ontstonden buikpijn, braken en diarree. Bij lichamelijk onderzoek in het ziekenhuis werd een bloeddruk gemeten van 126/79 mmHg, een pols van 82/minuut en een lichaamstemperatuur van 37,5 °C. Over het abdomen werd een levendige peristaltiek gehoord en de buik was druk-pijnlijk. De leverenzymen waren licht gestegen. Ook bij deze patiënte werd alfa-amanitine aangetoond in urine: 12 microg/L. De patiënte kreeg dezelfde medicatie als patiënt A. Bij haar werd echter 16 uur eerder begonnen met silibinine (er was namelijk eerst slechts een hoeveelheid silibinine voor 1 patiënt). Een stijging van de leverenzymwaarden werd niet meer gezien. De patiënte knapte op en werd op dag 8 ontslagen uit het ziekenhuis.
  
  Patiënt C, 55-jarige vrouw
  Ongeveer 11 uur na ingestie van de soep ontstond hevige diarree. Ze had een bloeddruk van 140/90 mmHg, een pols van 80/minuut en een lichaamstemperatuur van 37,8 °C. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Laboratoriumonderzoek toonde licht verhoogde leverenzymwaarden aan. In de urine werd een alfa-amanitineconcentratie gemeten van 6,0 microg/L. Ook deze patiënte kreeg dezelfde behandeling als patiënt A. Op dag 2 werd een stijging gezien van de leverenzymwaarden, maar deze daalden weer vanaf dag 3. Op dag 8 werd de patiënte ontslagen uit het ziekenhuis. Op dag 14 waren alle waarden genormaliseerd. ^[enn]

Intoxicatie met zeldzame late gastro-intestinale complicatie: ulcererende ileocolitis (Zwitserland)

• Een 57-jarige vrouw at circa 200 g zelf verzamelde ongedetermineerde paddenstoelen. Hierop ontstonden zeer hevige gastro-intestinale klachten. Op dag 3 presenteerde ze zich in het ziekenhuis. In de urine werd alfa-amanitine aangetoond (42,4 microg/L). De patiënte kreeg intraveneuze silibinine (5 mg/kg, gevolgd door 20 mg/kg per dag, gedurende 3 dagen) en N-acetylcysteïne (150 mg/kg in 1 uur, vervolgens 12,5 mg/kg in 4 uur en 6,25 mg/kg in 16 uur)) toegediend, in combinatie met herhaalde toediening van geactiveerde kool. Op dag 4 bereikten leverenzymen een piekconcentratie; ALAT 6894 U/L, ASAT 5232 U/L en LDH 10.596 U/L. Verder waren de stollingsparameters verstoord, met o.a. een niet detecteerbare, lage activiteit van factor V en een INR van 2,7. Ook was de nierfunctie verstoord op dag 3 met verhoogde ureum- en creatinineconcentraties. Vanaf dag 4 herstelde de nierfunctie en vanaf dag 5 was er geleidelijk herstel van de leverfuncties. Op dag 8 ontwikkelde de patiënte hevige buikpijn, met waterige diarree en verhoogde ontstekingswaarden. CT-onderzoek toonde een verdikking van de darmwand van het ileum. Een biopt toonde acute erosie en ulceratie van het weefsel, zonder aanwijzingen voor infectieuze oorsprong. De diagnose ulcererende ileocolitis werd gesteld. Met ondersteunende therapie herstelden de klachten geleidelijk en kon de patiënte op dag 17 na ingestie worden ontslagen uit het ziekenhuis. Diarree en buikpijn hielden nog enkele weken aan. Bij follow-up na 6 maanden was de patiënte vrij van symptomen. ^[hil]

Intoxicatie met levertransplantatie (Canada)

• Een 52-jarige vrouw at een onbekende hoeveelheid Amanita bisporigera, die was geplukt in het park. Na 12 uur ontwikkelde ze acuut buikpijn, misselijkheid, braken en waterige diarree. Er waren tekenen van dehydratie. Initieel bloedonderzoek toonde slechts licht verhoogde concentraties van ASAT en ALAT (respectievelijk 41 U/L en 34 U/L). INR, PPT en de bilirubineconcentratie waren normaal. De vrouw kreeg intraveneus vocht toegediend en morfine en ondansetron ter verlichting van symptomen. Iedere 4 uur werd 50 g geactiveerde kool toegediend. Verder werd ze behandeld met N-acetylcysteïne; de oplaaddosis was 150 mg/kg in 1 uur, gevolgd door 50 mg/kg in 4 uur en tenslotte 100 mg/kg in 16 uur (totaal 300 mg/kg in 21 uur). Een dag na ingestie waren de ASAT en ALAT-concentraties verder verhoogd tot respectievelijk 731 U/L en 559 U/L, met een normale INR, PPT en bilirubineconcentratie. Twee dagen na ingestie verslechterde de leverfunctie: ASAT en ALAT waarden respectievelijk 2079 U/L en 2807 U/L, INR 2,24, PPT 51,4 sec en bilirubineconcentratie 42 micromol/L. Drie dagen na ingestie was sprake van verdere verslechtering van de gezondheid met ernstige stollingsstoornissen (INR >13 en PPT >100 sec). ASAT-, ALAT- en bilirubineconcentraties waren verder verhoogd (respectievelijk 2932 U/L, 4657 U/L en 62 micromol/L. Ook ontwikkelde de patiënt hepatische encefalopathie, met daling van het bewustzijn. Patiënte onderging succesvol een levertransplantie. Tien dagen na de transplantatie werd ze ontslagen uit het ziekenhuis. ^[ste]

Intoxicatie met levertransplantatie (Turkije)

• Een 11-jarige jongen (30 kg) verzamelde wilde paddenstoelen, kookte deze en consumeerde ze vervolgens. Ongeveer 24 uur na ingestie ontstonden symptomen als misselijkheid, braken, buikpijn en diarree. De maag werd gespoeld en er werd geactiveerde kool toegediend. De resultaten van bloedonderzoek waren normaal, met uitzondering van een licht verhoogde waarde van ASAT en ALAT (127 U/L en 133 U/L). Gedurende de eerste dag in het ziekenhuis werd de coagulatie abnormaal met een prothrombinetijd van 27,7 sec. De patiënt werd behandeld met vers bevroren plasma, vitamine K en penicilline G (200.000 U/kg/dag). Een dag later ontstond metabole acidose en werd bicarbonaat, ampicilline, lactulose en vitamine C toegediend. Op de zesde dag in het ziekenhuis was de toestand van de patiënt zo verslechterd dat hij werd overgebracht naar een ziekenhuis met mogelijkheid tot levertransplantatie. Er was op dat moment sprake van coma hepaticum en hepatische encefalopathie stadium III. Plasmaferese met 7 units van vers bevroren plasma verbeterde de situatie niet. Op de zevende dag werd een partiële levertransplantatie uitgevoerd. De moeder van de patiënt was hierbij de donor. Hierna herstelde de patiënt geleidelijk. ^[ara]

Fataal verlopen intoxicatie (Nederland)

• Een 47-jarige vrouw die bekend was met het feit dat Amanita phalloides giftig is, consumeerde rond 20 uur een onbekende hoeveelheid van deze paddenstoelen. In de loop van de daaropvolgende ochtend kreeg ze gastro-intestinale klachten als misselijkheid, braken en waterige diarree. Ruim 16 uur na ingestie werd zij opgenomen in het ziekenhuis. Het laboratoriumonderzoek van dat moment leverde geen bijzonderheden op (zie onderstaande tabel).
  Men probeerde de nog circulerende amatoxinen te elimineren door toediening van geactiveerde kool en natriumsulfaat en uitvoering van hemoperfusie. Daarnaast werd intraveneus vocht toegediend. De klinische toestand van de patiënte verslechterde desondanks; zij ontwikkelde een beeld van acute leverinsufficiëntie. Hierbij stonden met name zeer ernstige stollingsstoornissen op de voorgrond. Van een mogelijke levertransplantatie werd -na uitgebreid overleg- afgezien. Op de vierde dag overleed de patiënte, ondanks maximale conservatieve therapie. Kort voor overlijden werd opnieuw laboratoriumonderzoek uitgevoerd (zie onderstaande tabel). Het is duidelijk dat in dit geval met name de stollingsstoornissen op de voorgrond staan (veranderingen in thrombocyten, APTT, PT, fibrinogeen en factor V) met daarbij een duidelijke daling van het totaal eiwitgehalte. Opmerkelijk was een matige stijging van de ASAT- en ALAT-concentratie. Ook de waarden van ureum, creatinine, totaal bilirubine en het aantal leukocyten waren niet noemenswaardig veranderd. ^[nvi]

nb: niet bepaald

Fataal verlopen intoxicatie (Verenigde Staten)

• Verwisseling van eetbare paddenstoelen met Amanita phalloides werd een 32-jarige man fataal. Ongeveer acht uur na ingestie van een onbekende hoeveelheid paddenstoelen ontwikkelde de patiënt braken en hevige diarree en elf uur later werd hij opgenomen in het ziekenhuis. Er was sprake van dehydratie en verhoogde ASAT- en bilirubineconcentraties. Er werd intraveneuze vloeistof toegediend, intraveneuze penicilline G, herhaald toediening van geactiveerde kool en oraal N-acetylcysteïne. Binnen 24 uur stopte de diarree, maar verslechterden de prothrombinetijd en ASAT-, ALAT- en bilirubineconcentraties. Zes dagen na ingestie ontstonden metabole acidose en hypotensie en op dag zeven ontwikkelde de patiënt hepatische encefalopathie, oligurische nierinsufficiëntie en Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Op dag negen overleed de patiënt als gevolg van multiple orgaanfalen. ^[zev]

Onderstaande veterinaire informatie is nog niet beoordeeld door de Universiteitskliniek voor Gezelschapsdieren van de faculteit Diergeneeskunde Universiteit Utrecht. 

U kunt de toxicologische informatie in het veterinaire en humane deel van deze monografie raadplegen. Let op, er kunnen verschillen bestaan tussen mensen en dieren in bv. de toxiciteit, metabolisme en klinische effecten van eenzelfde toxische stof.

De amatoxinen bevattende paddenstoelen worden als groep ook wel de (knol)amanieten genoemd. Ten onrechte, omdat niet alleen Amanita-soorten tot de amatoxinen bevattende paddenstoelen behoren, maar ook bepaalde Lepiota en Galerina soorten.
Daarnaast bestaan er Amanita-soorten die eetbaar zijn (zoals Amanita ceasarea, keizersamaniet), of op een andere wijze toxisch zijn (zoals Amanita muscaria, vliegenzwam). Deze soorten worden niet in deze stofmonografie besproken.

Onderstaande tabel geeft een overzicht van amatoxinen bevattende paddenstoelen. Opgenomen zijn de Latijnse en Nederlandse namen (indien bekend).

Er is naar gestreefd om alle amatoxinen bevattende paddenstoelen op te nemen. Desondanks is de lijst mogelijk niet volledig.

N.B.: De Nederlandse naamgeving van de paddenstoelen is niet altijd eenduidig. Sommige Nederlandse namen voor paddenstoelen worden gebruikt voor verschillende soorten. Ga daarom zoveel mogelijk uit van de Latijnse naamgeving, zodat duidelijk is welke soort het daadwerkelijk betreft.

Hieronder volgt een beschrijving van grootte, groeiperiode en vindplaats van de belangrijkste amatoxinen bevattende paddenstoelen die in Nederland voorkomen.

nb: niet bekend

Eetbare 'look-a-likes'

Amatoxinen bevattende paddenstoelen kunnen tijdens het verzamelen van paddenstoelen voor consumptie worden aangezien voor eetbare soorten: zogenoemde 'look-a-likes'. Sommige van deze 'look-a-likes' komen alleen in het buitenland voor, maar niet in Nederland. Vooral immigranten maken deze verwisseling; ze denken een soort te plukken die in ze in hun thuisland plukten, maar plukken een giftige soort die erop lijkt. Hieronder volgt een lijst van eetbare soorten die zijn verwisseld met amatoxinen bevattende paddenstoelen:

• Agaricus sp. ^[kos,yil2] zoals Agaricus arvensis (anijschampignon), ^[kos] Agaricus campestris (gewone weidechampignon), ^{[eye,kos,lan]} Agaricus silvicola (slanke anijschampignon)
• Amanita caesarea (keizeramaniet) ^[war]
• Amanita excelsa (grauwe amaniet) ^[wik]
• Lepiota naucina ^[kos,yil2]
• Leucoagaricus leucothites (blanke champignonparasol) ^{[kos,yil1,yil2]}
• Macrolepiota procera (grote parasolzwam) ^[meu,rub]
• Macrolepiota rhacodes (knolparasolzwam) ^[meu]
• Tricholoma terreum (muisgrijze ridderzwam) ^[var2]
• Hypholoma fasciculare (zwavelkop)
• Pholiota mutabilis = Kühneromyces mutabilis (stobbenzwammetje) ^[soo]

Toxinen in de paddenstoelen

Amatoxinen bevattende paddenstoelen kunnen verschillende soorten toxinen bevatten. Hiervan hebben voornamelijk alfa- beta- en gamma-amanitine klinisch-toxicologische relevantie en is alfa-amanitine waarschijnlijk het meest relevant. ^{[enj2,gar1,kay]} Daarnaast komen phallotoxinen en  virotoxinen voor. Deze zijn echter klinisch-toxicologisch gezien minder relevant.

Concentraties van toxinen in de paddenstoelen kunnen variëren, onder andere afhankelijk van de specifieke soort, paddenstoeldeel, groeistadium en omgevingsfactoren. Zo bevatten de ring en de hoed (vooral de lamellen) hogere concentraties dan andere onderdelen. Verder hebben rijpere exemplaren vaak hogere concentraties amatoxinen dan jonge exemplaren. ^{[enj1,enj2,gar1,kay,yil2]}

In de literatuur worden wisselende concentraties van amatoxinen vermeld in gehele paddenstoelen of paddenstoeldelen. Deze concentraties worden veelal uitgedrukt in hoeveelheid toxine per gram vers paddenstoelgewicht. Gemeld zijn amatoxinen concentraties variërend van 0,38 tot 0,68 mg/g versgewicht voor Amanita phalloides ^{[enj1,kay,yil2]} en 0,85 mg/g in Amanita verna. ^[yil1] Let op! Dit betreffen allen onderzoeken uitgevoerd in het buitenland. Mogelijk bevatten paddenstoelen die in Nederland groeien hogere of lagere concentraties van toxinen.

Zie het humane deel van deze stofmonografie; hoofdstuk "Klinisch beeld".

De behandeling is vergelijkbaar met de behandeling bij mensen, dus zie het humane deel van deze stofmonografie; hoofdstuk "Therapie".

Let op: Dierenartsen kunnen geen aanspraak maken op de antidota (waaronder silibinine) die liggen opgeslagen in de calamiteitenvooraad bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM).

Doseringen N-acetylcysteïne bij honden en katten

Intraveneuze toediening: ^[plu]

Oplaaddosis 140-180 mg/kg langzaam intraveneus toedienen gedurende 15-20 minuten gevolgd door een continue infuus 70 mg/kg elke 6 uur, minimaal 7 maal toedienen. 

Absorptievermindering

Na ingestie

Zie voor een uitgebreide beschrijving van de absorptieverminderende maatregelen bij de hond en kat: Veterinair: Absorptievermindering (hond-kat)

Gebruikte referenties

Geëvalueerde referenties zonder additionele informatie